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I型糖尿病の免疫病理学と免疫治療

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2023-01-10

　　I型糖尿病（T1D）は、T細胞が介在する複雑な自己免疫疾患であり、膵臓のβ細胞が破壊され、インスリンの分泌が不足します。1921年にインスリンが発見される前は、T1D患者は診断されてから1～2年で死亡していました。しかし、インスリンの発見と大量生産以降、T1Dはもはや治らない病気ではなくなっています。とはいえ、時間の経過とともに多くの患者が心血管疾患、網膜症、神経障害、腎臓病を含む合併症を抱えるようになっています。

　　T1Dは、遺伝的リスクと環境要因が引き金となり、B細胞およびT細胞がβ細胞に対して自己反応を示す結果とその産物の総合的なものである。T1Dの臨床的病期は、以下の3段階に分けられる。第1段階では、血糖値が正常である2種類以上の膵島自己抗体が検出される。第2段階では、血糖値に異常を示す2種類以上の膵島自己免疫反応がみられる。第3段階では、症状を伴うT1Dの臨床診断が行われる。

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　　T1Dラットモデルを用いた成功した実験に基づき、免疫調節の初期の試みとして、カルシニューリン阻害剤であるシクロスポリンが用いられました。診断後6週間以内に治療を受けた30名の患者のうち、16名が正常なCペプチド値へ回復し、インスリン非依存性患者となったことは、これまでにない成果でした。また、新規発症T1D患者に対してコルチコステロイドと毎日のアザチオプリンを併用した治療も有益な効果を示しました。これらの方法は副作用のため現在は使用されていませんが、こうした試験はT1Dの免疫調節の可能性を証明する上で依然として重要です。

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　　それ以来、多くの免疫療法研究が、疾患の病態に関与する重要な免疫細胞の数を減少させ、それらが産生するサイトカインβ細胞の損失を抑えることを目指しています。一部の成功した非抗原特異的免疫療法では、β細胞の機能が改善され、さらにはT1Dの発症を遅らせる効果さえ得られており、有望な成果を示しています。

　　T1Dの免疫病理学

　　遺伝、年齢、抗原抗体特異性はいずれもT1Dの危険因子であり、その感受性因子には、T細胞およびB細胞の膵島抗原に対する反応が亢進していること、免疫調節が障害されていること、および免疫調節とホメオスタシスを損なう異常な先天性炎症が含まれます。

　　遺伝学は、T1Dの発症メカニズムと進行において重要な要素です。

　　T1D患者の85％は家族歴がないにもかかわらず、遺伝的要因がT1Dへの感受性を高めるという十分な証拠があります。この遺伝学的証拠は、家族歴研究および全ゲノム関連解析（GWAS）から得られています。T1D患者を有する家庭では、兄弟姉妹が生涯に患うリスクは平均6～7％であるのに対し、一般集団におけるリスクは0.4％です。さらに、一卵性双生児においては、T1Dを発症するリスクが70％以上となります。

　　6番染色体の短腕にあるHLA領域は、T1Dの遺伝子関連性の50％を占めています。HLA領域は主要組織適合性複合体（MHC）に相当し、T細胞へ抗原を提示する細胞表面受容体をコードしています。T1Dにおいては、HLA-II対立遺伝子であるHLA-DRおよびHLA-DQが、最も高いリスクを示す遺伝子型であるDR3-DQ2およびDR4-DQ8と最も強い関連を示し、また保護的遺伝子型であるDQ*0602とも強く関連しています。具体的には、T1D患者はHLA-DR3、DQB1*0201（DR3-DQ2）またはDR4、DQB1*0302（DR4-DQ8）の保有者であることが明らかになっています。さらに、GWASにより、T1Dの感受性に関連するHLA領域外の単一ヌクレオチド多型（SNP）が60以上発見されています。

　　病原学

　　T1Dの発症率が上昇するにつれて、ハイリスクHLAハプロタイプの寄与は減少しており、これは遺伝学だけではT1Dの発症を引き起こすには十分でないことを示しています。腸管ウイルス感染および生後早期の急速な体重増加もまた危険因子です。腸内微生物叢もまた危険因子とされています。微生物多様性の欠如および／または微生物叢の変化は、T1Dのリスクを高めるようです。

　　免疫病理学

　　研究によると、T1Dに関連する一部の免疫特性は疾患の進行過程において一貫して存在するのに対し、他の一部の免疫特性は疾患の特定の段階にのみ見られます。通常のCD4+T細胞におけるIL-2への反応の低下、過渡期B細胞の増殖、NK細胞の細胞溶解機能の亢進は、単一の自己抗体が初めて出現した時点で観察される固定免疫特性の例であり、疾患の全進行過程にわたってみられます。一方、濾胞補助T細胞および末梢補助T細胞の頻度の上昇は、固定免疫の障害後に疾患の進行に伴って獲得されるもので、効果T細胞のTregによる抑制に対する抵抗性の増加や、より高度なNK細胞の分化は、顕在化した臨床的糖尿病へ移行する段階で獲得される後天的な免疫特性です。

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　　同様に、T細胞によるIL-6に対する増強反応や、反応を示さないB細胞の増殖も認められましたが、これらはいずれも臨床症状が発症してからでした。興味深いことに、B細胞のIL-21またはBCRシグナルに対する反応は動的に変化し、自己抗体陽性のハイリスク被験者では反応が増強される一方で、臨床診断および確定診断されたT1D患者では反応が弱まることが明らかになりました。また、反応を示さないB細胞の頻度も動的に変化しており、発症前にはその頻度が低下し、T1D発症後にはその頻度が上昇しました。したがって、一部の免疫変化は疾患の発症時あるいは発症に近い時期に起こり、全体的な疾患リスクに影響を及ぼす可能性があります。

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